Đột biến egfr là gì? Các công bố khoa học về Đột biến egfr

Các gen thụ thể tyrosine kinase đã được giải trình tự trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và mô bình thường tương ứng. Đột biến soma của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì\n EGFR đã được phát hiện trong 15 trong số 58 khối u không được lựa chọn từ Nhật Bản và 1 trong số 61 từ Hoa Kỳ. Điều trị bằng chất ức chế kinase nach EGFR gefitinib (Iressa) gây thoái lui khối u ở một số bệnh nhân NSCLC, thường xuyên hơn ở Nhật Bản.\n EGFR Đột biến đã được tìm thấy trong các mẫu ung thư phổi bổ sung từ bệnh nhân Hoa Kỳ phản ứng với liệu pháp gefitinib và trên một dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến phổi rất nhạy cảm với sự ức chế tăng trưởng của gefitinib, nhưng không có trong các khối u hoặc dòng tế bào không nhạy cảm với gefitinib. Những kết quả này cho thấy rằng\n EGFR đột biến có thể dự đoán độ nhạy cảm với gefitinib.

Đột biến soma trong miền tyrosine kinase (TK) của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho là liên quan đến độ nhạy của ung thư phổi với gefitinib (Iressa), một chất ức chế kinase. Các đột biến xóa trùng khung xảy ra ở exon 19, trong khi các đột biến điểm xảy ra thường xuyên ở codon 858 (exon 21). Qua việc giải trình tự miền TK của EGFR, chúng tôi phát hiện rằng 7 trên 10 khối u nhạy với gefitinib có các thay đổi tương tự; không có đột biến nào được tìm thấy trong tám khối u kháng gefitinib ( P = 0.004). Năm trên bảy khối u nhạy với erlotinib (Tarceva), một chất ức chế kinase liên quan mà mục tiêu liên quan lâm sàng chưa được ghi nhận, có các đột biến soma tương tự, đối lập với không có trong 10 khối u kháng erlotinib ( P = 0.003). Do hầu hết các khối u có đột biến đều là adenocarcinoma từ bệnh nhân hút ít hơn 100 điếu thuốc trong suốt cuộc đời (“người không hút thuốc”), chúng tôi tiến hành sàng lọc các exon 2-28 của EGFR trong 15 trường hợp adenocarcinoma cắt khỏi những người không hút thuốc chưa được điều trị. Bảy khối u có đột biến miền TK, trái ngược với 4 trên 81 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ được cắt khỏi những người hút thuốc trước đây hoặc hiện nay chưa được điều trị ( P = 0.0001). Phân tích protein bằng phương pháp điện di miễn dịch từ các tế bào chuyển nhiễm tạm thời với các cấu trúc khác nhau của EGFR cho thấy rằng, so với protein gốc, một đột biến xóa exon 19 gây ra mức phosphotyrosine giảm, trong khi sự phosphoryl hóa ở tyrosine 1092 của một đột biến điểm exon 21 bị ức chế ở nồng độ thuốc thấp hơn 10 lần. Tóm lại, các dữ liệu này cho thấy rằng adenocarcinoma từ "người không hút thuốc" là một tập hợp con riêng biệt của ung thư phổi, thường chứa các đột biến trong miền TK của EGFR liên quan đến độ nhạy với gefitinib và erlotinib.

Mục đích: Các chất ức chế PD-1 đã được thiết lập là các tác nhân quan trọng trong quản lý ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC); tuy nhiên, chỉ một nhóm nhỏ bệnh nhân có lợi ích lâm sàng. Để xác định hoạt động của các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong các nhóm phân tử có ý nghĩa lâm sàng, chúng tôi đã tiến hành đánh giá hồi cứu các kiểu phản ứng ở những bệnh nhân có đột biến EGFR, dương tính với anaplastic lymphoma kinase (ALK), và có kiểu gen dại EGFR hoặc âm tính với ALK.

Thiết kế thí nghiệm: Chúng tôi đã xác định 58 bệnh nhân được điều trị bằng các chất ức chế PD-1/PD-L1. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá bằng cách sử dụng tiêu chí RECIST v1.1. Sự biểu hiện của PD-L1 và tế bào lympho thâm nhập khối u CD8+ (TIL) được đánh giá bằng phương pháp hóa mô miễn dịch (IHC).

Kết quả: Phản ứng khách quan được quan sát thấy ở 1 trong 28 (3.6%) bệnh nhân có đột biến EGFR hoặc dương tính với ALK so với 7 trong 30 (23.3%) bệnh nhân có kiểu gen dại EGFR và âm tính với ALK/không xác định (P = 0.053). Tỷ lệ ORR đối với những người chưa bao giờ hoặc hút thuốc nhẹ (≤10 gói trong năm) là 4.2% so với 20.6% ở những người hút thuốc nặng (P = 0.123). Trong một nhóm độc lập gồm bệnh nhân tiên tiến có đột biến EGFR (N = 68) và dương tính với ALK (N = 27), biểu hiện PD-L1 được quan sát thấy ở 24%/16%/11% và 63%/47%/26% các mẫu sinh thiết trước khi sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKI) với các ngưỡng ≥1%, ≥5%, và ≥50% nhuộm tế bào khối u tương ứng. Trong số các bệnh nhân có đột biến EGFR với các mẫu sinh thiết kháng TKI trước và sau cặp song song (N = 57), mức độ biểu hiện PD-L1 thay đổi sau kháng cự ở 16 (28%) bệnh nhân. Biểu hiện đồng thời của PD-L1 (≥5%) và mức độ cao của CD8+ TILs (cấp độ ≥2) được quan sát chỉ trong 1 mẫu trước điều trị (2.1%) và 5 mẫu kháng (11.6%) của bệnh nhân có đột biến EGFR và không được quan sát thấy trong bất kỳ mẫu nào của ALK dương tính, trước hoặc sau điều trị TKI.

Kết luận: NSCLCs mang đột biến EGFR hoặc sắp xếp lại ALK có tỷ lệ ORR thấp đối với các chất ức chế PD-1/PD-L1. Tỷ lệ thấp của biểu hiện đồng thời PD-L1 và CD8+ TILs trong môi trường vi mô khối u có thể là nguyên nhân của những quan sát lâm sàng này. Clin Cancer Res; 22(18); 4585–93. ©2016 AACR.

Xem bình luận liên quan của Gettinger và Politi, tr. 4539